PSICONEUROENDOCRINOLOGÍA DE LA DEPRESIÓN
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El estudio endocrino de las causas de la depresión son de hace 50 años y antes a la aparición de los fármacos timolépticos.
La relación se ve en las enfermedades endocrinas donde son acompañadas de diversos episodios melancólicos (Addison, hipotiroidismo, hiperparatiroidismo). Además el cuadro clínico de las depresiones endógenas tiene síntomas que sugieren la afección hipotalámica hipofisiaria (perdida de la libido, del apetito, del sueño, alteraciones del sistema nervioso autónomo, variaciones diurnas, etc.). El límbico regula la función neuroendocrina y respuestas emocionales o afectivas.
En la depresión las anormalidades son variadas y parecen ser un reflejo de la disfunción primaria del sistema nervioso central más que causa de enfermedad.
Factor liberador de corticotropina (CRF).
Normalmente tiene de siete a nueve picos elevados durante el día, su pico más alto es a las primeras horas del día (5-9hrs) descendiendo entre las 20 y 2 hrs. llegando a ser prácticamente nulas. La correlación de la concentración de corticoesteroides en sangre de pacientes deprimidos con gravedad en la sintomatología depresiva y una recuperación de los valores normales tras la remisión clínica. De una mitad a una tercera cuarta parte de los deprimidnos hospitalizados tienen concentraciones elevadas de glucocorticoides en plasma, saliva, orina y en LCR. No hay estigma Cushinoide en los deprimidos. Podría ser por deficiencia de los receptores (saturación). En los deprimidos están alterados los picos, estos son más altos y no guardan relación con las horas de sueño (puede haber secreción entre las 20 y 2 hrs.). Estos trastornos en el cortisol son marcados en las depresiones más severas y desaparecen con la remisión de la enfermedad. El test de supresión por la dexametasona es la primera prueba de laboratorios con capacidad de marcador biológico del estado depresivo. Este fármaco inhibe la producción hipofisiaria de ACTH por feedback del glucocorticoide sintético, con la caída de las tasas plasmáticas a menos de 50 micro gramos/ml, durando de 24-28 hrs. la supresión. En los deprimidos que se les administraron la dexametasona se suprimía la secreción de glucocorticoides al inicio del día, y en la tarde comenzaban a secretar otra vez.
La prueba de supresión de dexametasona (TSD) es útil en: Depresiones atípicas o enmascaradas en adolescentes; diferenciar pacientes con depresión psicótica de aquellos que presentan una esquizofrenia crónica. Pero en otros estudios se vio que es ineficaz para realizar un adecuado diagnóstico diferencial. La respuesta no supresora al TSD dista mucho de ser una característica típica de la depresión melancólica.
La no supresión mantenida tras el alta hospitalaria concurría con una pobre respuesta al tratamiento farmacológico, mayor frecuencia de síntomas e incremento de tentativas de suicidio consumado.
Esta prueba es 84% predictiva, pero tiene una sensibilidad baja, un poder predictivo limitado, es susceptible de ser influido por múltiples factores y posee escasa utilidad en la elección terapéutica. Hoy en día se piensa que su utilidad es mas en la investigación que en el campo clínico.
ACTH
Los depresivos exhiben una respuesta incrementada de cortisol a las dosis farmacológicas de ACTH, o sea, la sensibilidad de la corteza suprarrenal tras la estimulación con cosyntropina (ACTHalfa24) esta aumentada en depresión mayor en comparación con los controles. Además tras una TAC se ha visto agrandamiento de la glándula adrenal en la depresión mayor.
Factor liberador de la corticotropina (CRF)
Estimula la síntesis y liberación de ACTH hipofisiaria, también tiene efectos endocrinos extrapituitarios, nerviosos y psicológicos.
Hay valore elevados en LCR de pacientes depresivos en relación con sanos y personas con trastornos de pánico. Su incremento disminuye con la remisión clínica tras el tratamiento con ECT o antidepresivos tricíclicos. Puede usarse como marcador.
Hay disminución de receptores a CRF en corteza frontal en suicidas e hipersecreción de CRF. Se piensa que hay una regulación a la baja de los receptores de CRF en la adenohipófisis secundaria a la persistente hipersecreción.
Eje hipófisis-tiroideo
Aproximadamente un 25% de los pacientes depresivos eutiroideos presentan una respuesta disminuida de la hormona TSH al administrar TRH.
Este test de estimulación del TRH es adecuado para el diagnóstico de depresión pues los valores de TSH también están alterados en otros trastornos con cuadros maniacos, alcoholismo, trastorno de la personalidad y en pacientes con dolor crónico.
No se ha encontrado relación entre las hormonas tiroideas y el perfil sintomático del síndrome depresivo, ni a la gravedad de la sintomatología depresiva.
Pero se acepta la relación de la anormalidad de la respuesta del test y de la depresión unipolar; mientes que las depresiones bipolares tendrían a presentar respuestas excesivas de TSH, dato de interés para la identificación de falsos unipolares, antes de iniciar el desarrollo de episodios maniacos.
Prueba de respuesta de la TSH al TRH: Se mide la respuesta de TSH tras la infusión de TRH. A las 8 horas en ayunas, luego otra dosis a las 9 horas. Antes y 15, 30, 60 y 90 minutos tras la administración de TRH se obtienen pequeñas muestra de sangre y se mide la diferencia del valor basal de TSH.
No se ha definido si es un marcador de estado de rasgo ya que menos de la mitad de los casos se normalizan cuando la enfermedad remite. Se podría decir que puede constatar una prueba anormal tras la remisión clínica y entonces predice un mayor riesgo de recaída precoz.
Un estudio encontró disminución de la recantación de serotonina tritiada en las plaquetas de pacientes deprimidos con respuesta anormal al test TRH-TSH en comparación con depresivos con respuesta hormonal normal.
La respuesta atenuada de TRH podría indicar mayor probabilidad de conducta suicida. Se ha constatado una asociación de conducta suicida por medios violentos y respuesta aplanada de la TSH en 51 mujeres depresivas.
En el 4% de los pacientes deprimidos de una respuesta exagerada de TSH lo que indica hipotiroidismo subclínico cuando los demás parámetros tiroideos son normales. Estos pacientes se beneficiaban preferentemente de la administración de T3 que al aumentar la sensibilidad de los receptores beta-adrenérgicos aceleran el efecto y aumentan la eficacia de los antidepresivos tricíclicos.
La liberación de TSH es estimulada por la noradrenalina e inhibida por la serotonina y la dopamina. Entonces un déficit de noradrenalina y un exceso de serotonina o dopamina pueden provocar la insuficiencia de TSH.
Hormona del crecimiento (GH)
Es una hormona secretada rítmicamente con 6 a 7 picos largos en el día, disminuye paulatinamente durante la edad. La secreción aumenta con el sueño de ondas lentas, principalmente al inicio de la primera fase no-REM. Es regulada por otras hormonas como la liberadora de hormona de crecimiento (GRH) y la somatostatina la suprime. También pede ser estimulada por la dopamina, noradrenalina y serotonina.
Sus concentraciones varían según algunas condiciones: estrés, actividad física, obesidad, sexo, menopausia, estado menstrua, medicación, etc. Cuando estos factores están controlados las concentraciones de GH no difieren significativamente entre pacientes depresivos y controles normales.
El perfil de 24 horas de la secreción es significativamente inferior en los pacientes depresivos (varones) que en los controles, pero podría ser por la disminución de la secreción en relación con el sueño. La respuesta anormal de GH es más marcada en hombres depresivos que mujeres posmenopáusicas.
Hay estudios que sugieren que una respuesta de la GH inadecuad constituye un marcador de la depresión endógena.
Parece ser más frecuente en depresión unipolar que en bipolar. La resistencia dela GH a la provocación con insulina también tiene lugar en el niño prepúber con depresión mayor.
La prueba de estimulación de secreción de GH con clonidina (agonista alfa adrenérgico) se encontró una disminución en la secreción de esta hormona en comparación con otros controles. Lo que sugiere una disfunción de los receptores alfa-adrenérgicos en la enfermedad depresiva.
El tratamiento con tricíclicos e inhibidores de la MAO no parece modificar la respuesta de la GH a la insulina, lo que permite considerar esta prueba como marcadora de rasgo o de vulnerabilidad.
Al tratar de estimular la GH con la GR se ha visto una disminución de la respuesta en depresivos con relación a sujetos normales. Esta no respuesta sugiere que los sistemas noradrenérgicos, intervienen en la patógena de esta anormalidad neuroendocrina.
Prolactina (PRL)
Su secreción es pulsátil, en su secreción intervienen los esteroides, opioides y monoaminas. Tiene un ritmo circadiano con aumento nocturno, su pico máximo es entre las 4 y 6 horas y el mínimo a las 3 hrs. después de despertar. Su pico nocturno tiene coincidencia con la primera etapa del sueño no-REM, lo que lo a relacionado con mecanismos serotonérgicos.
El estrés estimula la secreción fisiológica de prolactina, también los opioides endógenos, la neurotensina y el VIP tienen un efecto estimulante. La dopamina inhibe la secreción de PRL. La serotonina estimula en situaciones experimentales y la histamina la inhibe, también la gastrina y la calcitonina la inhiben, pero no se conoce su significado fisiológico. En el hombre la administración de GABA estimula la secreción de PRL, pero el diazepam no modifica el nivel de PRL. El sistema colinérgico la inhibe.
En personas con depresión mayor la secreción total de PRL en 24 hrs. es normal, pero presentan un aplanamiento del perfil circadiano de secreción, con adelantamiento de la fase secretora nocturna. Este aplanamiento esta más acusado en las depresiones unipolares y persiste después de la remisión clínica, por lo que se piensa que puede ser un marcador de rasgo de depresión.
La respuesta de PRL en administración de antagonistas dopa esta incrementada, al menos en pacientes bipolares. La respuesta de PRL a serotonérgicos es menor en depresión mayor que en controles. La secreción de PRL tras la administración de 1-triptofano en depresivos no melancólicos es menor que en melancólicos y psicóticos.
Existen otras pruebas con fármacos que normalmente estimulan la secreción de PRL y que en pacientes deprimidnos timen una respuesta aplanada.
Melatonina.
Tiene un ritmo circadiano muy puntual, con niveles básales diurnos muy bajos y concentraciones nocturnas que elevan los valores previos de 10-50 veces. Su secreción disminuye con la edad. El ciclo luz-obscuridad juega un papel principal, pero no exclusivo, en los mamíferos. Su secreción aumenta con drogas que estimulan la disponibilidad noradrenégica y disminuye con inhibidores de este trasmisor (bloqueadores beta adrenérgicos). La administración oral de melatonina tiene un efecto promotor de sueño y efecto modificador de fases de los ritmos circadianos. La glándula pineal presenta cambios con la edad, el estrés, el ejercicio, la temperatura, la estación del año e influencia hormonales.
En pacientes depresivos los niveles básales de la hormona resultan inferiores en relación con controles, siendo también menor en la diferencia día-noche. Y también disminuye su metabolito excretado en la orina y aumenta su excreción con administración de tricíclicos.
Al parecer hay una asociación entre la alteración hormonal y el perfil clínico endógeno. Se encontraron que los niveles nocturno de melatonina son inferiores en pacientes melancólicos, frente a controles sanos y a pacientes depresivos no melancólicos.
Los niveles plasmáticos de melatonina no se modifican tras la mejoría clínica, sugiriendo que puede ser marcador de rasgo.
Las personas con historia familiar de depresión tenían inferiores concentraciones nocturnas de melatonina en relación con pacientes sin antecedentes familiares de trastorno afectivo.
La hormona también es suprimida en mayor grado en pacientes maniaco depresivos eutímicos, que en normales. Sugiriendo que la supensibilidad a la luz podía constituir también una característica de rasgo de vulnerabilidad a los trastornos afectivos.
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